Tsunade, enfant avec ses anciens coéquipiers Orochimaru et Jiraiya, étaient des étudiants du troisième Hokage. En raison des compétences exemplaires des trois, ils sont connus comme les trois ninja légendaires ou simplement le Sannin. Parce qu’elle est la petite-fille du premier Hokage et la petite-nièce du deuxième Hokage, le mot Hime est souvent attaché à son nom. Dans l’anime anglais, il est traduit en Lady Tsunade. Tsunade est bien connue pour ses gros seins, malgré le fait que Jiraiya l’appelait une tsunade à poitrine plate pendant leur enfance.
L'un des biens notables de Tsunade était une amulette qui appartenait à son grand-père, qui serait suffisamment précieuse pour acheter trois mines d'or et les montagnes au-dessus d'eux. Sur son frère, Nawaki, douzième anniversaire, Tsunade lui a donné l'amulette dans l'espoir que cela l'aiderait à réaliser son rêve de devenir Hokage. Le lendemain, Nawaki est décédé comme l'une des nombreuses victimes de la guerre en cours à l'époque, et l'amulette a été retournée en possession de Tsunade. Quelque temps après, Tsunade est tombée amoureuse d'un homme du nom de Dan, qui voulait également devenir Hokage. En signe de son affection et dans l'espoir que cela l'aiderait à atteindre son objectif, Tsunade lui a également donné l'amulette. Dan aussi mourrait une mort sanglante au cours de la guerre malgré les tentatives de Tsunade de le traiter, renvoyant à nouveau l'amulette en sa possession. Avec son esprit brisé, Tsunade a quitté Konoha avec la nièce de Dan, Shizune, la prenant comme son apprenti. Au cours de sa bataille ultérieure avec Orochimaru, la peur de Tsunade du sang la laisse paralysée et incapable de se protéger. Naruto arrive pour la sauver et parvient à décrocher un Rasengan perfectionné sur Kabuto Yakushi. Après que Naruto s'évanouit en raison de ses blessures, Tsunade agit sur sa promesse et met l'amulette autour de son cou, souhaitant à nouveau que son porteur devienne Hokage. Quand Orochimaru tente de tuer Naruto, Tsunade surmonte sa peur du sang dans le seul but de le protéger, disposé à faire tout ce qui est nécessaire pour s'assurer que Naruto devient Hokage. Enfin, Tsunade accepte le titre de cinquième Hokage, l'influence de Naruto la convaincant que le titre que ses proches désiraient si chèrement est quelque chose à apprécier. Depuis lors, Tsunade a maintenu la conviction que Naruto sera un jour un grand Hokage, toute sa vision de la vie a changé à cause de lui.
